Eine neue Studie in Nature-Cancer verhinderte erfolgreich das Wachstum von Neuroblastomen bei Mäusen durch Modifikation von CAR-T-Zellen. Das bedeutet, dass CAR-T-Zellen, die normalerweise nur bei hämatologischen Tumoren eine gute Wirkung haben, auch bei soliden Tumoren eine Rolle spielen können.

Dies bedeutet nicht nur, dass Neuroblastome mit CAR-T behandelt werden können, und wenn die Ideen in der Studie befolgt werden, wird vielleicht die Beschränkung von CAR-T in soliden Tumoren endgültig durchbrochen.

Wir müssen wissen, dass der grundlegendste chimäre Antigenrezeptor normalerweise durch die Fusion der extrazellulären Tumorantigen-Bindungsdomäne und der intrazellulären CD3-ζ-Kette gebildet wird. Erstere können T-Zellen helfen, Tumore anzugreifen, und letztere können Signale zur Initiation des Immunsystems liefern.

Dann gibt es zwei Möglichkeiten, die Funktion von CAR-T zu verbessern. Eine besteht darin, den extrazellulären Antigen-Erkennungsbereich zu vergrößern, um die Fähigkeit, Tumore zu jagen, zu verbessern; die andere besteht darin, interne Signale zu verstärken, um das Wachstum und den Stoffwechsel von T-Zellen aufrechtzuerhalten. Lass es länger im Körper existieren.

Ersteres ist leichter zu verstehen, da sich auf der Oberfläche von Tumorzellen in der Regel eine Vielzahl von Antigenen befindet und CAR-T-Zellen in der Regel einige dieser Antigene erkennen können, nachdem sie modifiziert wurden, um das Ziel anzugreifen. Wir müssen nur externe Targets hinzufügen, die gleichzeitig verschiedene Antigene angreifen, um die Anti-Krebs-Fähigkeit von CAR-T zu verbessern. Dies ist auch das kürzlich aufkommende Dual-Targeting-CAR-T-Konzept.

Im Vergleich zu CAR-T-Zellen, die nur ein Antigen erkennen, können diese Dual-Target-T-Zellen den Aufenthaltsort von Krebszellen effizienter verfolgen und verhindern, dass sie sich dem Immunsystem entziehen.

Zur internen Modifikation haben chimäre Antigenrezeptoren in den letzten Generationen von CAR-Technologie-Update-Iterationen im Wesentlichen einige kostimulatorische Moleküle hinzugefügt, einschließlich CD28 und 4-1BB usw. kostimulatorische Moleküle können CAR-T erhalten und verbessern Die Funktion und Vermehrungsfähigkeit.

Frühere Studien mit einem einzigen kostimulatorischen Molekül an chimären Dual-Target-Rezeptoren haben jedoch gezeigt, dass dies das Tumorwachstum für lange Zeit weder kontrollieren noch das Problem solider Tumoren lösen kann. Daher entschied sich das Forschungsteam der University of North Carolina, die Signale zweier kostimulatorischer Moleküle gleichzeitig einzubringen und auf verschiedene Dual-Target-Rezeptoren zu übertragen, um die Fähigkeit von CAR-T-Zellen weiter zu fördern.

In der Studie wurde das Neuroblastom als Testziel verwendet, und CAR-T-Zellen tragen auch die Zielbindungsregionen der Tumorantigene GD2 und B7-H3, und die beiden chimären Rezeptoren tragen jeweils ein kostimulatorisches Molekül CD28 oder 4-1BB. Dieses duale Ziel-Dual-Signal-CAR-T kann Zellen in vitro vollständig abtöten, nachdem es mit Neuroblastom kokultiviert wurde.

In dem Mausexperiment führten die Forscher Neuroblastomzellen in die Mäuse ein, und die Mäuse, die nur ein einziges Antigen-Target verwenden, würden kurz darauf ein Tumorrezidiv erleiden. Die früheren Generationen von CAR-T-Methoden können den Tumorrezidivprozess jedoch nicht verhindern. Nur Dual-Target-Dual-Signal-CAR-T-Zellen können dieses Ziel erreichen und das Tumorwachstum kontrollieren.

Und die Mäuse, die die neue Therapie erhalten, können den Effekt der Tumorkontrolle auch dann noch erzielen, wenn sie sich dem Tumorrestimulationsprozess unterziehen. Die Testergebnisse zeigen, dass nach 2 und 4 Behandlungswochen in den Mäusen noch hohe Konzentrationen von Dual-Target-Dual-Signal-CAR-T-Zellen nachgewiesen werden können. Dies bedeutet, dass solche Zellen für immer im Körper bestehen können.

Aus den Testergebnissen kann dieser Vorteil aus der gegenseitigen Unterstützung der beiden Signale in der Zelle resultieren. Beispielsweise kann der chimäre Rezeptor von CD28 und 4-1BB die Signalwirkung von CD3-ζ verbessern und den Metabolismus und die Proliferation von T-Zellen steigern.

Im Allgemeinen liefert die Studie eine neue Idee, CAR-T zur Lösung solider Tumoren einzusetzen. Die zu verwendenden spezifischen kostimulatorischen Moleküle müssen jedoch in Abhängigkeit von unterschiedlichen Tumorumgebungen bestimmt werden.